“宮頸癌晚期……”
聽到醫(yī)生的診斷結(jié)果時，宮頸癌患者最本能的反問就是“我怎么會得宮頸癌，明明才剛檢查出來，怎么就晚期了？”
宮頸癌是目前唯一病因明確、唯一可以早期預(yù)防和治療、唯一可能基本消滅的癌癥。也就是說，只要早診早治，宮頸癌完全可以預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)及治愈。但據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，僅2020年我國宮頸癌新發(fā)病例約11萬，死亡人數(shù)約5.9萬。
由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不均衡性,許多不發(fā)達(dá)地區(qū)接受教育程度低，不熟知宮頸癌的早期臨床表現(xiàn)，加上基層醫(yī)務(wù)人員專業(yè)知識水平不足，早期篩查的可能性極低，故使得宮頸癌誤漏診率較高，導(dǎo)致部分宮頸癌一經(jīng)確診即為中晚期，錯失了手術(shù)治療機(jī)會，顯著影響了患者的預(yù)后。因此，早期篩查宮頸癌成為臨床面臨的一大重任。
宮頸癌篩查挑戰(zhàn)重重
我國大部分的宮頸癌發(fā)病群體集中在醫(yī)療條件相對較差的地區(qū)。早在2009年，全國婦聯(lián)、衛(wèi)生部就共同啟動了全國農(nóng)村婦女和城鎮(zhèn)戶籍困難婦女“兩癌”（乳腺癌和宮頸癌）檢查項目，旨在通過篩查減少宮頸癌的發(fā)病率。近日，國家衛(wèi)生健康委員會最新公布數(shù)據(jù)顯示全國宮頸癌檢查已覆蓋近2600個縣市區(qū)，免費檢查1.2億人次，成效顯著。但客觀來看，相比超3.5億適齡婦女人群，即使以3-5年進(jìn)行一次篩查的標(biāo)準(zhǔn)來衡量，目前我國的宮頸癌篩查覆蓋地區(qū)和人群數(shù)量仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。
而與龐大的適齡篩查人群形成鮮明對比的是，基層婦科醫(yī)師資源與能力嚴(yán)重不足。統(tǒng)計顯示，我國有80萬婦科醫(yī)生，懂得陰道鏡檢查和診斷的醫(yī)生不足婦科醫(yī)生總量的1/20。尤其在資源匱乏的偏遠(yuǎn)地區(qū)，宮頸病灶復(fù)雜程度高、專業(yè)陰道鏡醫(yī)生稀缺、醫(yī)療水平層次不齊，陰道鏡檢查的準(zhǔn)確性相對較低，漏診、誤診的情況時有發(fā)生，嚴(yán)重影響宮頸癌的篩查和預(yù)防效果。因此，盡管中國政府連續(xù)在全國范圍內(nèi)實施免費宮頸癌篩查計劃，但到2015年仍有超過30500名女性死于宮頸癌。
同時，在篩查技術(shù)層面也面臨難以突破的“瓶頸”。宮頸癌篩查目前采用的是“三階梯”法：HPV檢測或?qū)m頸脫落細(xì)胞學(xué)初篩（TCT或巴氏涂片）、初篩陽性者的陰道鏡檢查與活檢、宮頸病理確診，三個階梯逐步推進(jìn)。而陰道鏡檢查為宮頸癌篩查和診斷之間架起了一座橋梁，被作為診斷CIN（宮頸上皮內(nèi)瘤變）和宮頸癌的最常用方法之一，如果初篩發(fā)現(xiàn)疑似宮頸病變，通過陰道鏡明顯檢查發(fā)現(xiàn)患者可能患有宮頸上皮內(nèi)瘤變或癌癥，就需要陰道鏡活檢（活體組織檢查）做出更確切的診斷。
陰道鏡師可通過陰道鏡將宮頸放大若干倍，以觀察到肉眼無法看見的上皮及血管變。陰道鏡下多點活檢是在宮頸陰道涂碘液與醋酸溶液著色后，多點定位取活體組織進(jìn)行檢查，可發(fā)行細(xì)微的病灶，提高宮頸疾病診斷的準(zhǔn)確率。且與傳統(tǒng)直視下宮頸活檢相比較，可降低漏診率，提高活檢陽性率。
然而陰道鏡下多點活檢存在以下局限性：一方面陰道鏡下無法看到宮頸管內(nèi)病變，特別是對于鱗狀上皮交界縮入頸管內(nèi)或?qū)m頸萎縮者，需要通過進(jìn)一步檢查（如宮頸管診刮）確診；另一方面，需要先進(jìn)的陰道鏡設(shè)備及具備豐富經(jīng)驗的陰道鏡醫(yī)師，才能取得可靠活檢標(biāo)本，進(jìn)行病理檢驗，且活檢取材必須夠深、夠大，因此陰道鏡多點活檢無法應(yīng)用于門診普查中。
而且宮頸活檢本身也存在缺點。其一，因一般活檢組織很小，常只有一條組織而無間質(zhì)，此情況往往不能確定為原位癌或浸潤癌，因此對診斷是否浸潤不理想，尤其當(dāng)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量很少且異形性不明顯，或伴糜爛壞死時；其二，制片所需時間長，一般都在十幾個小時以上，因此一般需要數(shù)天才出結(jié)果，有時可能延誤患者的治療；其三，宮頸活檢存在一定的假陰性（指實際有病但檢查未發(fā)現(xiàn)）。
造成宮頸活檢假陰性的原因又包括取材部位不當(dāng)，特別是宮頸腫瘤中發(fā)現(xiàn)的原位癌，因患者沒有臨床癥狀，檢查時部分患者宮頸光滑或輕度糜爛；取材組織過小，組織擠壓嚴(yán)重，在制片過程中組織破碎；取材為大量壞死物，以致癌細(xì)胞相對很少，以及取材標(biāo)本多依賴于醫(yī)生的主觀經(jīng)驗，一旦醫(yī)生出現(xiàn)失誤，會直接耽誤很多患者在癌變前期或早期癌變階段獲得及時診療。
如何用AI輔助診斷宮頸癌
如何破解陰道鏡下活檢技術(shù)瓶頸，能否通過智慧科技輔助醫(yī)生精準(zhǔn)對宮頸病變區(qū)域進(jìn)行判斷、分割，以及進(jìn)行精準(zhǔn)活檢取樣，以輔助醫(yī)生更高效準(zhǔn)確的進(jìn)行宮頸癌前病變判讀，隨著人工智能、大數(shù)據(jù)技術(shù)的飛速發(fā)展，為宮頸病篩查技術(shù)研發(fā)創(chuàng)新應(yīng)用帶來了新思路。
在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院喬友林教授團(tuán)隊的指導(dǎo)下，由騰訊覓影牽頭，騰訊天衍實驗室提供算法支持，經(jīng)過大量實驗研究，開發(fā)推出了一款基于深度學(xué)習(xí)的宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和宮頸癌診斷的CAD系統(tǒng)——AI電子陰道鏡輔診系統(tǒng)，實現(xiàn)了利用AI技術(shù)輔助醫(yī)生閱片及進(jìn)行陰道鏡下癌前病變的輔助診斷，作為陰道鏡醫(yī)師的“AI助手”，能幫助陰道鏡醫(yī)師幾十秒內(nèi)智能識別異�；颊�，大大節(jié)省醫(yī)生工作量的同時，有效提升了宮頸癌篩查準(zhǔn)確率，幫助基層醫(yī)生跨越“技術(shù)鴻溝”掌握宮頸癌篩查領(lǐng)先科技手段，已經(jīng)過大量實驗和研究證明其準(zhǔn)確率可達(dá)到專家級陰道鏡師診療水準(zhǔn)，在真實臨床場景中擁有無限潛力。
AI電子陰道鏡輔診系統(tǒng)有望為全國宮頸癌篩查服務(wù)開啟“加速度”，并作為一種低成本、精準(zhǔn)高效的宮頸癌診斷工具，實現(xiàn)讓早期宮頸癌檢查在全國社區(qū)和基層診療體系中全面普及，科技助力宮頸癌早篩早診高效開展，對我國婦女病防治工作及女性健康管理也具有深遠(yuǎn)意義。
騰訊天衍實驗室在AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)的研究中提出了新的深度學(xué)習(xí)框架
近日，騰訊天衍實驗室圍繞AI輔助篩查宮頸癌的研究論文，相繼在《BMC Medicine》、《IEEE Transactions On Medical Imaging》、《Medical Image Analysis》及MICCAI等多個醫(yī)學(xué)頂級期刊及會議發(fā)表和收錄。
從技術(shù)層面來看，AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)重點突破了醫(yī)生利用陰道鏡診斷宮頸癌與癌前病變時的幾大關(guān)鍵難題，包括宮頸病變區(qū)域進(jìn)行精確分割、對不同嚴(yán)重程度CIN的精準(zhǔn)分離、為陰道鏡醫(yī)師準(zhǔn)確定位活檢部位提供指導(dǎo)等多項技術(shù)瓶頸，顯著提升了電子陰道鏡診斷效率和準(zhǔn)確率。
由于子宮頸表面的光反射等成像條件有一定困難，醫(yī)師在檢查過程中需要準(zhǔn)確對病變區(qū)域進(jìn)行分割，為病理檢驗進(jìn)行準(zhǔn)確的標(biāo)本取材。但病變區(qū)域分割以往比較依賴醫(yī)生經(jīng)驗，如果醫(yī)生出現(xiàn)誤判，那么病理檢驗階段極有可能出現(xiàn)假陰性（指實際有病但檢查未發(fā)現(xiàn)），假陽性的誤診、漏診、過度活檢等現(xiàn)象的發(fā)生，貽誤病情。為此，如何提升基層醫(yī)院陰道鏡醫(yī)師專業(yè)能力，精準(zhǔn)分割宮頸病變區(qū)域等能力，也成為加速消滅宮頸癌待解決的問題之一。
● 提出全局注意機(jī)制特征庫，輔助陰道鏡醫(yī)師對圖像進(jìn)行多尺度視角進(jìn)行病變區(qū)域分割
在臨床實踐中，陰道鏡醫(yī)師經(jīng)常需要放大潛在病變區(qū)域，以便更清晰地觀察，如圖1（a）和（b）所示。在這些圖像中，病變區(qū)域大小千差萬別，這就對CAD系統(tǒng)進(jìn)行精確地宮頸病變分割提出了多尺度特征提取的高要求。雖然一些解決方案紛紛出臺，如U-Net、PSPNet和DeepLab，但仍有改進(jìn)的空間。
圖1:宮頸變分割數(shù)據(jù)集中的示例鏡圖像。宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)和宮頸癌的病變區(qū)域分別用綠色和藍(lán)色輪廓標(biāo)注。
基于此，AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)提出了一種新的全局注意機(jī)制，即特征圖書館（feature library）。該機(jī)制將整個骨干網(wǎng)絡(luò)視為一個特征庫，收集不同階段的所有特征，全局性地選擇有意義的特征來構(gòu)成穩(wěn)健的宮頸病變分割表征，并自適應(yīng)地選擇不同尺度上的特征來重新校準(zhǔn)最具信息量的表征，輔助陰道鏡醫(yī)師的臨床決策，而且可以為活檢部位的定位提供指導(dǎo)。
為了更好地訓(xùn)練和評估該深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，騰訊天衍實驗室構(gòu)建了一個大規(guī)模的宮頸病變分割數(shù)據(jù)集（CINEMA dataset）。該特征庫中的數(shù)據(jù)集包含了來自近萬個病例的數(shù)萬張圖像，宮頸病變可分為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和癌癥，由經(jīng)驗豐富的鏡醫(yī)師對其進(jìn)行注釋。用于深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練和評估。實驗結(jié)果表明，該特征庫對宮頸病變區(qū)域具有較好的分割效果。特征庫是一個插件式模塊，可以很容易地集成到任何CNN中。
● 通過融合多時隙圖像排查低度鱗狀上皮內(nèi)病變或更嚴(yán)重的病變（LSIL+型，由CIN1/2/3和癌癥組合）區(qū)域，準(zhǔn)確識別需要陰道鏡活檢的患者
醋酸目視檢查法(VIA)是常用的陰道鏡檢查方法之一。典型VIA的過程可以概括為: 首先，在宮頸上應(yīng)用5%的醋酸，可將發(fā)育不良的上皮轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨珔^(qū)域(醋白色)。然后，陰道鏡醫(yī)師在VIA期間的不同時間點捕獲不同數(shù)量的醋酸后圖像。
宮頸區(qū)域在醋酸作用下逐漸變白，并且在施用醋酸120s左右變白最為明顯。VIA(150秒)結(jié)束后，非癌患者的白色區(qū)域可能會消退，而LSIL+患者將會維持白色區(qū)域。白色區(qū)域的特征(白色程度、紋理等)被視為LSIL+診斷的一個指標(biāo)。LSIL+識別的另一個重要臨床指標(biāo)是白色區(qū)域的持續(xù)時間。
當(dāng)前，宮頸癌自動診斷系統(tǒng)針對VIA實驗多采用單時隙圖像，即僅使用一幅醋酸陰道鏡后的圖像進(jìn)行診斷，宮頸發(fā)育不良分類的準(zhǔn)確度高度依賴于醋酸后圖像的質(zhì)量，而醋酸后圖像對噪聲的魯棒性不強(qiáng)，例如，鑷子等偽影可能會遮擋病變區(qū)域。此外，使用單一醋酸后圖像的框架不能利用VIA試驗過程中包含的有價值的信息，如白色區(qū)域的維持時間。
為此，AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)提出了一種采用延時陰道鏡圖像來進(jìn)行LSIL+(包括CIN和宮頸癌)識別的深度學(xué)習(xí)框架，擬用框架包括關(guān)鍵幀特征編碼網(wǎng)絡(luò)和特征融合網(wǎng)絡(luò)兩個部分。該框架首先采用子宮頸檢測網(wǎng)絡(luò)從整個圖像中檢測出子宮頸區(qū)域。然后，利用分離特征編碼網(wǎng)絡(luò)對不同時隙的子宮頸區(qū)域進(jìn)行特征提�。▽Υ姿嵩囼炛写蠹s在第60、90、120、150秒捕獲的的原始(醋酸前)圖像和陰道鏡圖像進(jìn)行特征編碼）。最后，提取的特征通過基于節(jié)點和邊緣特征的可解釋性圖卷積網(wǎng)絡(luò)(E-GCN)進(jìn)行融合，識別出需要活檢的患者。
● 基于細(xì)粒度病變描述建立陰道鏡數(shù)據(jù)集，提升CIN分級準(zhǔn)確率
早期發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)（可能是宮頸表面鱗狀細(xì)胞的癌前改變和異常生長）可以明顯提高患者存活率。WHO將CIN分為三個等級，CIN1(輕度)、CIN2(中度)和CIN3(重度)。不同的CIN（宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變）分級的治療方法不同。盡管現(xiàn)有的研究提出了計算機(jī)輔助診斷(CAD)系統(tǒng)用于宮頸癌診斷，但是由于在陰道鏡下，CIN1和CIN2/3有很大相似性，但都未能實現(xiàn)精準(zhǔn)分離CIN1和CIN2/3。
圖 2：GRAND數(shù)據(jù)集中的陰道鏡圖像樣本。CIN1患者(a)的圖像外觀可能與陰道鏡下的CIN2/3 (b)相似。CIN準(zhǔn)確分級存在一些困難，如正常宮頸表面光反射引起的假病變區(qū)域(c)和偽影引起的閉塞(d)。
AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)中，研究人員構(gòu)建了一個陰道鏡圖像數(shù)據(jù)集（GRAND），用于采用細(xì)微病變描述對宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變分級。陰道鏡專家主要是通過觀察120s時陰道鏡圖像上顯示的宮頸醋白上皮質(zhì)地(TAE)和血管外觀(ABV)來進(jìn)行CIN分級。
對于每名患者，研究人員記錄下施用醋酸后120s的圖像，并邀請經(jīng)驗豐富的陰道鏡醫(yī)師對兩個臨床有用的線索宮頸醋白上皮質(zhì)地(TAE)和血管的外觀(ABV)進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)注，為深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)提供了額外信息并提高其CIN分級的準(zhǔn)確率。
針對該數(shù)據(jù)集，研究人員建立了一個多評估者介導(dǎo)模型。提出的框架包含有幾個通過分別對比學(xué)習(xí)來利用細(xì)微病變特征TAE和ABV的子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(評估者)，以及一個從陰道鏡圖像中提取全部信息的骨干網(wǎng)絡(luò)。對GRAND數(shù)據(jù)集進(jìn)行了一項綜合試驗。試驗結(jié)果證明了使用附加病變描述(TAE和ABV)的獲益，可將CIN分級準(zhǔn)確率提高10%以上。此外，通過邀請陰道鏡醫(yī)師與AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)競賽，評測出所推出的基準(zhǔn)框架的CIN分級準(zhǔn)確率與陰道鏡專家相當(dāng)。
除此外，由于陰道鏡醫(yī)生在陰道鏡檢查時會分析圖像和非圖像信息(子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查TCT和HPV狀態(tài))，AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)也盡可能準(zhǔn)確地模擬陰道鏡專家的診斷，該輔助系統(tǒng)由兩個基于深度學(xué)習(xí)的模塊組成，分別用于對陰道鏡提示的分級和引導(dǎo)活檢。簡而言之，擬用AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)首先檢測圖像的宮頸區(qū)域，以便后續(xù)特征提取，然后利用圖形卷積網(wǎng)絡(luò)來融合所提取的特征，最后將非圖像信息與圖像的融合特征連結(jié)起來，得出分級提示的結(jié)果，預(yù)測疑似病變區(qū)域，限制引導(dǎo)活檢部位的范圍。
通過十幾萬份陰道鏡圖像的培訓(xùn)和驗證，AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)與病理學(xué)結(jié)果作為黃金標(biāo)準(zhǔn)的一致性達(dá)到了82.2%的高水平，并且高于陰道鏡專家65.9%的原始陰道鏡解釋。上述研究表明，通過AI電子陰道鏡輔助診斷系統(tǒng)可有效協(xié)助基層醫(yī)院陰道鏡師，提升陰道鏡師診療水準(zhǔn)，縮小三級醫(yī)院與基層醫(yī)院之間的診斷能力差距，提高宮頸癌篩查質(zhì)量。
讓AI下沉基層
尖端技術(shù)的突破依賴于與醫(yī)療頂級專家合作，但醫(yī)療AI最廣泛的應(yīng)用場景仍在基層。服務(wù)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，助力普惠醫(yī)療、服務(wù)分級診療、推進(jìn)早癌篩查等也是醫(yī)療AI的主場景。
AI電子陰道鏡輔診系統(tǒng)有望為“兩癌篩查”提供助力，輔助宮頸癌篩查全面落地應(yīng)用和推廣，高效提升宮頸癌篩查服務(wù)覆蓋人群范圍與服務(wù)效率，并有效緩解基層醫(yī)療服務(wù)能力和水平不足的現(xiàn)狀，助推衛(wèi)生資源欠發(fā)達(dá)地區(qū)打通宮頸癌篩查鏈條的“最后一公里”，讓早期宮頸癌檢查可以在基層大范圍普及，幫助適齡婦女人群，尤其廣大農(nóng)村女性從中獲益，最大化釋放醫(yī)療普惠價值，助推我國醫(yī)療資源均衡化發(fā)展。
科技改變生活，伴隨著互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能等前沿技術(shù)的爆發(fā)，科技正在推動基層醫(yī)院數(shù)字化升級，改善基層醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量與水平，幫助患者在基層得到更優(yōu)質(zhì)的就醫(yī)體驗以及更精準(zhǔn)的診療，為改變中國醫(yī)療難題發(fā)揮科技價值。
附：相關(guān)發(fā)表論文題目與作者
