無(wú)處不AI，就連臨床試驗(yàn)也不例外。
芬蘭阿爾托大學(xué)（Aalto）披露，2022年2月，拜耳與該大學(xué)合作，嘗試靠AI技術(shù)創(chuàng)造臨床試驗(yàn)中的“虛擬”對(duì)照試驗(yàn)組。
理想情況下，“對(duì)照組不需要招募患者，同時(shí)還能提高藥物開(kāi)發(fā)的成本效益”，阿爾托大學(xué)人工智能中心的Harri L hdesm ki教授表示。
在藥物研發(fā)至上市這一長(zhǎng)線(xiàn)流程中，AI主要聚焦在更可控的制藥前端。據(jù)《全球44家頂尖藥企AI輔助藥研行動(dòng)白皮書(shū)（2021年）》，按照制藥階段來(lái)分，這些藥企中2/3的AI業(yè)務(wù)均在藥物發(fā)現(xiàn)階段，能夠介入到后期臨床試驗(yàn)的AI項(xiàng)目少之又少。
如果能靠AI虛擬對(duì)照組，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域就能挺進(jìn)新時(shí)代。問(wèn)題是，這靠譜嗎？
患者招募困境
拜耳的這個(gè)項(xiàng)目于2021年5月啟動(dòng)，名為“未來(lái)臨床試驗(yàn)”。項(xiàng)目為期3年，第一期由拜耳和阿爾托大學(xué)聯(lián)手，第二期于2022年2月啟動(dòng)，并加入了赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院（HUS）。
讓我們算一筆經(jīng)濟(jì)賬。當(dāng)前，新藥研發(fā)成本超過(guò)10億美元，其中最昂貴的就是最重要的臨床3期試驗(yàn)，2014年平均成本高達(dá)2.55億美元。有研究顯示，每個(gè)招募的患者花費(fèi)超過(guò)4萬(wàn)美元。
還有時(shí)間成本。臨床試驗(yàn)是一個(gè)體力活，在10年研發(fā)周期中，臨床試驗(yàn)可能長(zhǎng)達(dá)7年。
此外，設(shè)置對(duì)照組常常涉及倫理問(wèn)題。服用安慰劑而非藥品，這讓很多沒(méi)有特效藥的罕見(jiàn)病患者難以接受。
就算以上都不是問(wèn)題，還有患者招募這個(gè)大難題。
招募人數(shù)不足正引起行業(yè)的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，新藥研發(fā)過(guò)程中近90%的藥物會(huì)在進(jìn)入臨床試驗(yàn)后失敗，其中，近三分之一的3期臨床試驗(yàn)因患者招募而失敗。
對(duì)于人口稀少的北歐國(guó)家，患者招募難題尤為嚴(yán)重，這也是前述項(xiàng)目將在芬蘭進(jìn)行的重要原因之一。
例如，在最熱鬧的PD-1/PD-L1領(lǐng)域，入局者眾多，精準(zhǔn)治療要求下符合臨床要求的患者越來(lái)越少。據(jù)美國(guó)癌癥研究發(fā)布數(shù)據(jù)，2014年到2018年間，腫瘤免疫療法試驗(yàn)的月招募率下降66.96%。
熱門(mén)賽道尚且如此，在發(fā)病率極低的罕見(jiàn)病領(lǐng)域進(jìn)行患者招募就難上加難。
“AI技術(shù)作為一個(gè)好幫手，在減少臨床試驗(yàn)對(duì)招募患者的需求上是有前景的。” 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室主任姚晨對(duì)健識(shí)局表示。
一場(chǎng)單臂試驗(yàn)的夢(mèng)
前述AI項(xiàng)目中的虛擬對(duì)照組，其實(shí)屬于外部對(duì)照組。
理想情況下，臨床試驗(yàn)應(yīng)該為雙臂試驗(yàn)：一組為試驗(yàn)組，另一組為對(duì)照組。但在特殊情況下，某些病癥患者極少，不滿(mǎn)足開(kāi)展雙臂試驗(yàn)的要求。此時(shí)產(chǎn)生了另一種方式：?jiǎn)伪墼囼?yàn)。在單臂試驗(yàn)中，僅招募一組當(dāng)下的病人作為試驗(yàn)組，然后，基于病歷登記、醫(yī)保數(shù)據(jù)或大型人群隊(duì)列等外部數(shù)據(jù)資源庫(kù)，設(shè)立外部對(duì)照，來(lái)進(jìn)一步控制偏倚，增強(qiáng)研究結(jié)果的可解釋性。
在拜耳這個(gè)項(xiàng)目中，芬蘭當(dāng)?shù)刈畲蟮尼t(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院負(fù)責(zé)提供患者數(shù)據(jù)，阿爾托大學(xué)負(fù)責(zé)開(kāi)發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)工具，用以對(duì)不同時(shí)期收集患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模。
難題在于受試組和對(duì)照組數(shù)據(jù)的可比性，因?yàn)閿?shù)據(jù)可能僅部分有重疊，且測(cè)量變量不同。關(guān)于某種病患的記錄多樣，其中難免會(huì)有一部分因歷史與當(dāng)下差別太大，因而不具備可比性。
如何在茫茫外部數(shù)據(jù)中找出最優(yōu)可比項(xiàng)？AI要比人更擅長(zhǎng)做這件事。
“這是單臂試驗(yàn)中的重要環(huán)節(jié)，需要預(yù)選根據(jù)外部數(shù)據(jù)確定試驗(yàn)的單組目標(biāo)值，但研究者任憑經(jīng)驗(yàn)是不可靠的。”姚晨向健識(shí)局解釋?zhuān)粊?lái)是無(wú)法對(duì)巨大的外部數(shù)據(jù)分析面面俱到分析，二來(lái)容易因研究者自身帶有喜好偏差，進(jìn)而影響到數(shù)據(jù)對(duì)比的客觀(guān)性。因此，這個(gè)環(huán)節(jié)若有AI的介入，就能很好地提高效率。
但數(shù)據(jù)質(zhì)量是關(guān)鍵。姚晨指出，用以訓(xùn)練AI技術(shù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量的高低，才是最影響試驗(yàn)好壞的根本源頭因素。
數(shù)據(jù)完美，可能去掉試驗(yàn)組嗎？
只要底層數(shù)據(jù)質(zhì)量高，就能去掉對(duì)照試驗(yàn)組嗎？
“在循證醫(yī)學(xué)的前提下，我認(rèn)為AI輔助下的虛擬對(duì)照并不具備替換真實(shí)對(duì)照組的可能。”姚晨坦承。
循證醫(yī)學(xué)始終在論證因果關(guān)系，而非關(guān)聯(lián)關(guān)系。在新藥臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)方案中通常采用隨機(jī)分組方法對(duì)某些已經(jīng)或未知影響因素進(jìn)行“控制”，進(jìn)而找到治療藥物和臨床結(jié)局之間的因果關(guān)系。
而利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，由于無(wú)法實(shí)施對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行 “隨機(jī)對(duì)照分組”這一動(dòng)作，進(jìn)行對(duì)比分析時(shí)受混雜因素的影響，得到的通常是藥物與治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)關(guān)系。
對(duì)于某些罕見(jiàn)疾病來(lái)說(shuō)，為了保證患者能最大程度得到救治，監(jiān)管部門(mén)會(huì)有條件地“認(rèn)可”基于某些虛擬對(duì)照的關(guān)聯(lián)關(guān)系假設(shè)。但必須要承認(rèn)的是，含有真實(shí)對(duì)照組的確證性臨床試驗(yàn)仍舊是新藥研發(fā)的重要支撐。
除了醫(yī)學(xué)研究本身的要求之外，商業(yè)上必要經(jīng)歷的合規(guī)也是一座難跨的大山。
“利用AI技術(shù)建立虛擬對(duì)照組，越來(lái)越受到臨床試驗(yàn)研究者的關(guān)注。但它能否落實(shí)到現(xiàn)實(shí)中，重點(diǎn)在于監(jiān)管部門(mén)是否接納。”AI制藥公司英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov對(duì)健識(shí)局表示。
全球推廣的難度更大。Alex指出：即便是相關(guān)項(xiàng)目取得成功，也暫時(shí)沒(méi)有全球擴(kuò)張的潛力。但有兩個(gè)市場(chǎng)比較重要，“中美兩地的動(dòng)向會(huì)引來(lái)其它地區(qū)的跟隨和效仿。”
在國(guó)內(nèi)，海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療先行區(qū)就借用真實(shí)世界數(shù)據(jù)推動(dòng)相關(guān)產(chǎn)品獲批上市：結(jié)合國(guó)外上市產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品使用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)等已有外部數(shù)據(jù)資源，形成虛擬（外部）對(duì)照組，增加進(jìn)口藥械產(chǎn)品在中國(guó)注冊(cè)審批上市的新途徑，加快相關(guān)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)廣大人群中的可及性。
2020年3月26日，在完成真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)采集、分析、審評(píng)等工作后，跨國(guó)藥企艾爾建公司的青光眼引流管產(chǎn)品通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局審批在國(guó)內(nèi)上市，總歷時(shí)不到5個(gè)月。如果通過(guò)傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，這類(lèi)產(chǎn)品至少需要2年到3年的時(shí)間才能在國(guó)內(nèi)上市。
要將AI技術(shù)深入到臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)還有很長(zhǎng)一段路要走。畢竟，象征著真實(shí)世界數(shù)據(jù)的電子病例的規(guī)范和運(yùn)營(yíng)還未全面完成，互聯(lián)網(wǎng)AI診療也有待強(qiáng)監(jiān)管和規(guī)范，部分AI輔助治療技術(shù)仍處于限制類(lèi)臨床技術(shù)類(lèi)目中……
國(guó)際上，2020年9月，《柳葉刀》、《自然醫(yī)學(xué)》、《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》聯(lián)合發(fā)布了第一份AI介入臨床試驗(yàn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，這是首個(gè)用于規(guī)范AI臨床試驗(yàn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，不過(guò)僅適用于醫(yī)療影像類(lèi)項(xiàng)目，其它項(xiàng)目仍需探索。
由于本身的信息更為規(guī)范化、技術(shù)更為成熟，成像類(lèi)AI產(chǎn)品更加具備深入滲透到臨床試驗(yàn)中的可能。如醫(yī)生可以用AI視覺(jué)處理技術(shù)來(lái)分析癌癥組織切片；涉及CT或MRI核磁共振，借助AI技術(shù)來(lái)進(jìn)行決策等。
Alex表示：“那些專(zhuān)門(mén)關(guān)注成像數(shù)據(jù)的AI應(yīng)用于臨床試驗(yàn)有較大想象空間。在成像數(shù)據(jù)分析方面，人工智能已經(jīng)超過(guò)了人類(lèi)。”
AI的真正角色
事實(shí)上，AI在臨床試驗(yàn)中的作用不應(yīng)理解為“消除”對(duì)照組，而在于更好地開(kāi)展對(duì)照試驗(yàn)。當(dāng)然，前提仍然是擁有足夠多高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)。
現(xiàn)階段更現(xiàn)實(shí)的做法是：利用已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)新臨床項(xiàng)目進(jìn)行成功率的預(yù)測(cè)。在已有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，AI在交叉驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、準(zhǔn)前瞻性驗(yàn)證等方面的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)正在凸顯。
“我們?cè)?015年之前的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練AI算法，再對(duì)2015年到現(xiàn)在的一些臨床試驗(yàn)進(jìn)行AI預(yù)測(cè)。結(jié)果是，預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)成功的準(zhǔn)確率約為87%，預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)失敗的準(zhǔn)確率約為90%。” Alex表示。
更重要的是，高準(zhǔn)確率的背后是對(duì)既往數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。利用AI來(lái)理解既往藥物臨床試驗(yàn)的成功和失敗，這對(duì)于接下來(lái)臨床試驗(yàn)的推進(jìn)也是種借鑒。
除此之外，臨床試驗(yàn)中的方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、患者招募、方案的運(yùn)營(yíng)等，都成為AI可介入的環(huán)節(jié)。
健識(shí)局整理：部分AI+臨床試驗(yàn)公司
值得注意的是，比起AI介入藥物發(fā)現(xiàn)，AI介入臨床試驗(yàn)在壓縮時(shí)間成本上成效不大。
業(yè)內(nèi)相關(guān)人士表示，AI介入藥物發(fā)現(xiàn)，或許可以將發(fā)現(xiàn)時(shí)間從10年壓縮至3年，甚至更短；但AI介入臨床試驗(yàn)帶來(lái)的提速效果則非常有限。
眼下，AI技術(shù)仍舊是幫助人類(lèi)完成復(fù)雜、繁瑣、重復(fù)性高工作的替代者，但無(wú)法替代同期開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
拜耳集團(tuán)數(shù)據(jù)科學(xué)家Jussi Leinonen也承認(rèn)，AI不會(huì)在臨床試驗(yàn)中完全取代人類(lèi)，也不會(huì)作出獨(dú)立決定。
