近日，中國和澳大利亞科學(xué)家的一項國際聯(lián)合研究利用人工智能（AI）工具發(fā)現(xiàn)了161979種新RNA病毒，是已知病毒種類的近30倍，大幅提升業(yè)界對RNA病毒多樣性和病毒演化歷史的認(rèn)知。這項研究也是迄今為止發(fā)表的數(shù)量最大的病毒物種發(fā)現(xiàn)論文。
圖片來源：阿里云
這項經(jīng)過同行評審的研究10日發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）上。研究的共同通訊作者[1]中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院施莽教授告訴澎湃新聞（www.thepaper.cn）：“人工智能算法模型使我們能夠挖掘出以前未知或被忽視的病毒。這種能力在疾病控制和快速識別新病原體方面尤為重要。”
今年剛剛揭曉的諾貝爾物理學(xué)獎和化學(xué)獎都和AI在科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用有關(guān)，將科學(xué)智能（AI for Science）推上了歷史風(fēng)口。施莽表示，對于病原學(xué)領(lǐng)域來說，AI完全不同于傳統(tǒng)工具，它是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的研究模式，代表了一種新的科研范式。
“我們常說，新的方法帶來新的發(fā)現(xiàn)，AI幫助我們突破了對病毒圈的認(rèn)知。這類方法還能應(yīng)用于更多病毒學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)問題，比如新發(fā)現(xiàn)的病毒是否具有致病性？是否可能引發(fā)下一次大流行？它的蛋白質(zhì)功能是什么？”施莽說，“在科研領(lǐng)域，AI的應(yīng)用已經(jīng)勢不可擋，通過AI方法探索科學(xué)問題已取得了重要突破。這種研究范式將成為未來科學(xué)界的常態(tài)，也可能成為我們認(rèn)知世界的重要手段。”
首次揭示了病毒圈“暗物質(zhì)”的含義
病毒是無處不在的微生物，但目前被人類識別的僅有5000余種，是病毒世界的冰山一角。其中一些病毒可能會導(dǎo)致人類患病，對于病毒的認(rèn)識擴(kuò)展，意味著能有助于人類應(yīng)對各種疾玻
根據(jù)病毒的遺傳物質(zhì)，可將病毒分為DNA病毒和RNA病毒，一般來講，后者建構(gòu)更簡單，在自然界中的數(shù)量也更多。RNA病毒無處不在，在最極端的環(huán)境中也有存在，是最神秘的微生物，甚至有可能參與了早期生命的起源。它們在全球生態(tài)系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其中一些是人類傳染病的病原體。
傳統(tǒng)的病毒發(fā)現(xiàn)方法包括病毒分離和通過比較未知病毒與已知病毒的序列相似性的生物信息學(xué)方法來進(jìn)行識別。然而，RNA病毒種類繁多且高度分化，傳統(tǒng)方法難以捕捉缺乏同源性或同源性極低的“暗物質(zhì)病毒”，新病毒發(fā)現(xiàn)的效率較低。但這些序列對應(yīng)的有類似功能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)卻有相對較高同源性，而基于AI的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測與病毒學(xué)研究的結(jié)合正在突破這一難題。
此前，已有科學(xué)家利用機(jī)器學(xué)習(xí)搜索了公開數(shù)據(jù)庫中存檔的基因組樣本，并發(fā)現(xiàn)了許多新的RNA病毒。此次發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的最新研究將這項工作更推進(jìn)了一步，即通過AI輔助的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測。
RNA病毒都有一個稱為“RdRp”的核心蛋白，即病毒RNA復(fù)制酶。上述研究根據(jù)一個全新的深度學(xué)習(xí)模型“LucaProt”，基于Transformer框架（構(gòu)建GPT等主流AI大模型的基礎(chǔ)框架），通過向其輸入蛋白質(zhì)序列預(yù)測。訓(xùn)練好的模型可以用來識別病毒 RdRp，并用它在大量基因組數(shù)據(jù)中查找這些未知病毒的類似蛋白序列。
值得一提的是，該AI模型包含一種名為ESMFold的蛋白質(zhì)預(yù)測工具，該工具由美國科技巨頭Meta的研究人員開發(fā)。類似的AI系統(tǒng)還包括由Google DeepMind的研究人員開發(fā)的AlphaFold，其CEO德米斯哈薩比斯（Demis Hassabis）于本周獲得了諾貝爾化學(xué)獎。
利用這套算法，研究團(tuán)隊對來自全球生物環(huán)境樣本的10487份數(shù)據(jù)進(jìn)行病毒挖掘，發(fā)現(xiàn)了513134條病毒基因組，代表161979個潛在病毒種及180個RNA病毒超群。使RNA病毒超群數(shù)量擴(kuò)容約9倍，病毒種類增加約30倍，其中23個超群無法通過序列同源方法識別，被稱為病毒圈的“暗物質(zhì)”。
該論文還揭示多個病毒學(xué)領(lǐng)域新發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)迄今為止最長的RNA病毒基因組，長度達(dá)到47250個核苷酸；識別出超出以往認(rèn)知的基因組長度，展示了RNA病毒基因組進(jìn)化的靈活性超出之前病毒學(xué)家的認(rèn)知；此外，在高溫的深海熱泉等極端環(huán)境中，RNA病毒依舊存在多樣性。
“這些病毒中的絕大多數(shù)都已經(jīng)測序并存儲在公共數(shù)據(jù)庫中，但它們的差異太大，以至于沒人知道它們是什么，參與這項研究的悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)院的愛德華茲霍姆斯（Edwards Holmes）教授說，“它們包含通常被稱為序列 ‘暗物質(zhì)’的東西。我們的人工智能方法能夠組織和分類所有這些不同的信息，首次揭示了這種’暗物質(zhì)’的含義。”
大幅提升對病毒多樣性認(rèn)知
施莽團(tuán)隊的研究顯示病毒的多樣性遠(yuǎn)超人類想象，目前我們所看到的只是冰山一角，未來病毒分類體系可能會有大規(guī)模的調(diào)整。
論文共同作者、阿里云智能云棲實驗室研究員李兆榮博士表示：“LucaProt是前沿人工智能技術(shù)與病毒學(xué)的重要結(jié)合，表明人工智能可以有效地完成生物探索任務(wù)。這種結(jié)合為進(jìn)一步解碼生物序列、從新視角解構(gòu)生物系統(tǒng)提供了寶貴的見解和激勵。我們也將繼續(xù)在病毒學(xué)人工智能領(lǐng)域的研究。”
施莽也進(jìn)一步介紹：“人工智能的算法模型能夠挖掘出我們之前忽略或根本不知道的病毒，這種能力在疾病防控和新病原的快速識別中尤為重要。特別是在疫情暴發(fā)時，人工智能的速度和精度可以幫助科學(xué)家更快地鎖定潛在病原體。”
施莽表示，過去依靠繁瑣的生物信息學(xué)流程來發(fā)現(xiàn)病毒，限制了我們可以探索的多樣性。“現(xiàn)在，我們有了一個更有效的基于人工智能的模型，它提供了卓越的靈敏度和特異性，同讓我們能夠更深入地研究病毒多樣性。我們計劃將此模型應(yīng)用于各種應(yīng)用。”
施莽透露，下一步的研究包括對于病毒與宿主的關(guān)系，以及識別可以感染特定宿主的病毒群。
“例如，在人體中可以發(fā)現(xiàn)許多病毒，但并不是所有病毒都會感染人類。有些病毒專門感染細(xì)菌，有些則感染人類攝入的食物，還有些感染寄生蟲。因此，關(guān)鍵在于找到真正感染宿主細(xì)胞的病毒。另一種情況是，當(dāng)我們在動物或媒介昆蟲中監(jiān)測潛在的人類病原體時，需要一個工具來判斷在這些動物和媒介中新發(fā)現(xiàn)的病毒是否具備跨物種傳播到人類并引發(fā)大流行的潛力。”他說。
研究團(tuán)隊表示，將繼續(xù)訓(xùn)練該模型以發(fā)現(xiàn)更多的病毒多樣性，并且同樣的方法可以用于識別細(xì)菌和寄生蟲。
沒有參加這項研究的生物進(jìn)化學(xué)家姜小煒博士認(rèn)為： “對于擴(kuò)大對病毒圈的認(rèn)知來說，這是一種非常有前途的方法，基于AI的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和演化生物學(xué)結(jié)合的方法會幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)病毒在自然界很多未知的多樣性和演化規(guī)律。 以后更好的這類方法和數(shù)據(jù)會帶來更多的病毒多樣性和演化的重大發(fā)現(xiàn)，幫助人類應(yīng)對未來挑戰(zhàn)。”
霍姆斯教授表示：“這是在一項研究中發(fā)現(xiàn)的新病毒種類數(shù)量最多的一次，極大地擴(kuò)展了我們對生活在我們身邊的病毒的了解。然而這只是冰山一角，打開了一個探索的世界。還有數(shù)百萬種病毒有待發(fā)現(xiàn)，我們可以用同樣的方法來識別細(xì)菌和寄生蟲。誰知道還會有什么額外的驚喜呢。”
